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股权转让优先权的适用及其除外/罗亚海

作者:法律资料网 时间:2024-07-03 21:34:19  浏览:8739   来源:法律资料网
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股权转让优先权的适用及其除外

罗亚海


【摘要】有限责任公司之特征引发“对世”的所有权和“私法公法化” 的股权优先权的博弈,不能纵容所有权的恣意,也不能夸大股权优先权的无限制适用。股权优先权依托公司章程、诚实信用原则、私法公法化等制度和理念而存在。股权优先权的适用范围和所受到的限制也必然要依照上述理念的指引而得到正确确认。
【关键词】股权优先权; 股权转让; 私法公法化; 适用除外;

股权优先权和股权的所有权态势是一个相互矛盾的客体,在现实的运作中,表现为两种利益的冲突。虽然现行的法律体系并没有在两种权利的博弈上做出抉择,但是,“理想的利益在法律的续造中也必须相互联系在一起。” [[1]这是赫克关于利益法学中“利益”的理解,转引自伯恩·魏德士,丁晓春 吴越 译《法理学》[M],法制出版社2003年版第242页。][1]因此股权优先权与股权所有各自效力领域的确定,是股权优先权制度发挥作用的重要前提。
一、问题的提出——股权优先权适用于特定的转让行为
股权优先权制度的设计,主要目的是保证老股东可以通过行使优先权达到对公司的控制。这种控制,有利于实现有限公司的人合性质,加强股东的合作性。在股东向股东以外的人转让股权的时候,新老股东的良好关系受到重要的影响,同时也是出于对老股东在公司存续中贡献的承认[[2]宋良刚:《股权转让优先权制度分析》,载《中国工商研究》[J]2005年第5期,第52页。][2],给予老股东公司控制优先权。
(一)股权优先权的含义
股权优先权是指有限公司的股权发生转让的时候,其他的股东在相同条件下享有比非股东买受主体优先购买该部分股权的权利。我国《公司法》[[3] 2005年10月27日第十届全国人民代表大会常务委员会第十八次会议修订,以下同。][3]第七十四、七十五和七十六条对股权优先权制度做出规定。股权优先权制度主要包含一下几层内涵:
首先,股权优先权是发生在股权转让之时。股权优先权是在股权转让的特定情形下,才会发生有优先权适用的情形。而且这种转让是发生在股东向非股东转让的情况下才会有股权优先权的适用。对于股东内部的转让,公司法给予自由的保障,“有限责任公司的股东之间可以相互转让其全部或者部分股权”,没有任何的限制条件。
其次,股权优先权的适用是有条件的适用。股东优先权并不是股东随意的行使,要有一定的限制条件,只有经过多数股东同意,在同等条件下,其他股东才有优先购买权。同时,公司法也赋予公司章程对股权优先权任意规定的权利,“公司章程对股权转让另有规定的,从其规定。”
再次,股权优先权适用于特定的转移情形。股东优先权并不是发生在任何股东对外转让股份情形下,例如在法定继承的情况下,就排斥了股权优先权的适用,其规定“自然人股东死亡后,其合法继承人可以继承股东资格;但是,公司章程另有规定的除外。”[[4]《公司法》第76条,根据2005年10月27日第十届全国人民代表大会常务委员会第十八次会议修订。][4]因此,股权优先权也并不是对所有的行为符合条件的对外转让都可以适用,而是必须面对特定的行为,才会发生适用的效力。
(二)关于股权优先权中“转让”的理解
关于转让的范围,公司法并没有详细的规定,但是法律的漏洞具有“超越法律的法续造”的功能[[5]伯恩·魏德士,丁晓春 吴越 译:《法理学》[M],法制出版社2003年版第369页。][5],而这种续造应该坚持“目的性”范围的理解,优先权制度下的转让,在范畴上应该是股东向非股东的转让,行为内容上应该包括股东的目的性行为和股东意志以外的原因引起的股东的所有权主体转移,主要有代表性行为主要是以下几种:
1、有偿的转让行为
有偿转让是在具有对待给付的情况下,股权的非股东受让者获得一种取代原股东地位的一种可能。在股权优先权理论涵盖之下,转让仅仅是股东与非股东之间的转让。股东之间的转让,坚持的是转让自由的原则,被限制在股权优先权的范围界定范畴之外。
2、股东的赠与行为
赠与是所有权行使的一种方式,股东关于股权的赠与,也只可能存在两种可能,其一是赠与其他的股东,这种赠与,没有违反股权优先权这个“目的性”规范,不会破坏公司的社团性,对于这种股东间合意的破坏,公司法给予了容忍,在股权优先权的层面上,股东的赠与行为应该作这样的理解:是股东对非股东的赠与。
3、股东对股权的抛弃
股东的抛弃行为也是实现其权能的一种方式,股权的抛弃,是否应该纳入股权优先权的视野,主要的就是要界定这种抛弃所引发的“股权先占”能否与股权优先权“制度目的”的关联。抛弃的后继行为可能引发股东组成的变化,并可能影响公司的稳定,不能排除优先权之适用。
4、法定原因引起的股权的转移
股权转让的法定情形,主要包括继承、离婚等引起的财产主体的客观改变,这种改变并不是以股东的意志为“诱因”,但是改变却也引起股东人数合组成的变化,有限责任公司的稳定性受到挑战,从而引发股权优先权适用的思考。
(三)在“转让行为”涵盖下的优先权诠释
股权是所有权的重要组成部分,股权优先权制度是对所有权理论的挑战和限制,在两种私权利撞击中所有权“让位”优先权,主要是因为股权的优先权是在股东的合意的基础上的一项制度,经过法的优先适用博弈,社会本位取代个人本位,私法出现公法化的特征。但是作为所有权的股权并不能被无标准的限制,股权优先权只能适用于股权转让的特定行为,对这个行为范畴的理解,要以股权优先权制度背后的法学理论为依托。
二、股权优先权制度的法学理念依托
(一)公司章程:优先权的制度契约前提
设立公司必须依法制定公司章程。[[6]见《公司法》第11条。根据2005年10月27日第十届全国人民代表大会常务委员会第十八次会议修订。][6]关于公司章程性质,英美法系学者侧重于从章程的效果角度,认为公司章程一经登记,即对公司及其股东有约束力,如同公司的每位成员因合意而成立的一个合同,认为公司章程具有契约的特性。更为普遍的观点则认为,公司章程是社团法人的自治规则。因为公司章程一经批准,其效力及于公司及公司所有成员,即公司章程的效力并不局限于参与制定章程的股东或发起人,而且从公司章程的内容和作用来看,由于公司章程的内容涉及到公司的组织原则、业务活动范围、公司内部管理体制等各方面,是公司及其所有成员的基本活动准则,它对公司从设立到解散过程,始终具有全面的指导和规范作用。观点的分歧,并没有抹煞两种观点的共同之处,那就是:公司章程是公司的内部宪章,它是公司及其成员的最高行为准则。这种合意和规则就意味着股东对有限公司稳定性和对出资资产所有权接受限制的一种允诺。
股权优先权的前提是公司章程的存在,在有限责任公司成立和存续过程中,股东都要按照自己对所有权受到限制做出允诺,对这种优先购买承担容忍的责任,这也是股权优先权存在的意识基础。对这种承诺的改变只有其他股东的同意或章程的规定,因此股东优先权只有在“公司章程对股权转让另有规定的”和“应当经其他股东过半数同意”[[7]见《公司私法》第72条,根据2005年10月27日第十届全国人民代表大会常务委员会第十八次会议修订。][7]才被排除适用。
(二)私法公法化:股权优先权是法的本位博弈的结果
私法自治的灵魂是意思自治,意思自治原则是顺应经济发展的需要而产生的,最初是为解决适用习惯法的冲突而设置的,[[8]《中国大百科全书·法学》[z].北京:中国大百科全书出版社,1984第412页。][8]“在不知不觉中,契约理论的发展已走过了百年历程,如果说在19世纪契约的存在和发展的确是事实,而在此之后50年里逐渐奄奄一息并趋于死亡则亦是一个不争的事实”。[[9]参见梁慧星主编:《为权利而斗争》[M],中国法制出版社2000年版,第55页 。][9]由于国家对社会、经济生活的干预成为必要,私法日益受到公法的控制,私法的传统概念、制度和原则面临挑战。许多传统、典型的私法关系,已由新的法律关系所调整。私法的价值取向也由个人本位向着社会本位发展。调整方式也由原来的纯私法调整转变成为混合型调整。私法自治原则,在剧烈变化后的现代社会中,正一步步丧失其阵地,越来越多地让位于社会利益的衡平。而对于私法的世界观即平等观来说,私法当事人地位的平等已越来越成为空中楼阁——不切实际。[[10]涂斌华《私 法 的 死 亡——兼论私法的后现代性与后现代私法》,见http://www.law-lib.com/lw/lw_view.asp?no=974 。][10]私法的整个法律体系已经不能满足现代社会发展的要求,“私法已经死亡”[[11]梁慧星主编:《为权利而斗争》,中国法制出版社2000年版,第55页。][11],在这种理念下,作为私法的《公司法》也就屈从这种发展趋势,出现一种混合调整的制度,以达到对私权“滥用”的限制,两个本位的博弈催生了股权优先权制度。
(三)诚实信用原则的信奉:股权优先权的理念价值
诚实信用原则被称作民法的“帝王条款”,是“被吸收到法中的人类生活关系的要素”, 诚实信用的根本目的是为了实现人与人之间的或者人和社会之间的最大程度的公平, 任何处于民事活动中的民事主体,都有义务讲究信用,遵守诺言,不把自己的利益的获得建立在损害国家、社会、或者他人的合法利益的基础之上,[[12]梁彗星《民法解释学》[M] . 北京:中国政法大学出版社,2000。][12]平衡当事人之间的利益,而且要平衡当事人利益与社会利益之间的冲突与矛盾,要求当事人在从事民事活动中要充分尊重他人和社会的利益,不得滥用权利,损害国家、社会和第三人的合法利益。公司的“人合”特点就决定了有限责任公司股东在公司设立和存续过程中对彼此权利和信誉的认可。每个股东都有义务根据诚实信用原则来为公司的健康发展和存续而坚守承诺,这种承诺的违背必然会引起大多数股东的排斥。股权优先权将股东坚守的这种承诺以制度的形式固定下来,对违背诚实和信用的行为加以限定。
(四)公司社团性[[13]关于公司社团性的认识,可能有的观点会因为一人公司被写进公司法而否认公司的社团性这个特征,但是本文坚持一人公司的潜在社团说,将一人公司看作社团的特殊形态。][13]的维护:优先权制度的工具性价值
传统的公司法认为,有限公司是由两个或两个以上的股东共同出资所集合成的社团法人,具有“资合”与“人合”的双重属性,即公司既是资本的联合,也是人的联合。公司既是一种社团法人,其股东至少应为两人,这是公司作为社团法人的本质要求。因此,在西方传统的公司法中,不仅要求公司在设立时发起人必须为两个或两个以上,而且均明确规定,在公司成立后运营的过程中,因某种原因(如股东死亡、股权转让等)而导致股东仅剩一人时,该公司即应解散。[[14]石少侠:《公司法》,吉林人民出版社1994年5月版,第8—9页。][14]随着经济的发展和公司实践的丰富,特别是有关法人理论和制度的不断完善,现代西方公司法承认了“实质上的一人公司”,尔后又允许设立“一人公司”。 以判例形式首先确认实质上一人公司的,是1897年英国衡平法院对萨洛蒙(Salomon)诉萨洛蒙有限公司一案的判决。[[15][英]R· E·G·林斯等著:《英国公司法》[M],上海翻译出版公司1984年3月中文版,第1—2页。][15]后来, 作为大陆法系代表的德国和法国通过修订公司法,允许设立一人公司。经1980年修订,《德国有限责任公司法》明确规定,有限责任公司可以依照本法规定为了任何法律允许的目的由一人或数人设立。[[16]参见《德国有限责任公司法》第一章第1条的规定。][16]根据法国1985年7月11日第85—697号法律的规定,公司得在法律规定的情况下依一人的意志而设立,有限责任公司可以由一人或若干人仅以其出资额为限承担损失而设立。[[17]参见《法国民法典》第1832条第2 款规定和《法国商事公司法》第34条规定。][17]一人公司的出现是否改变公司的社团特征,这是一个在理论界很有分歧的问题。以潜在社团说、股份社团说、和营利财团法人说最为代表,[[18]王保树 崔勤之:《公司法原理》[M],社会科学文献出版社1998年,第126-127页。][18]潜在社员说应该是最符合社会经济和公司历史发展的观点,也是最符合公司制度目的的说法[[19]这是作者自己的观点,社会有尽最大可能保障有限责任公司在法律允许的限度内发展的义务。公司的发展不仅仅给股东带来利润,更是社会取得重大发展的保障,公司从“康曼达”和“面包团体”发展到今天公司形态的历史就说明了这一点。][19]。一人公司存在股权分散的可能,也就是社团性一个特例。普遍意义上的制度寻求,以保持公司社员的关系和公司的稳定,股权优先权制度工具性价值得以体现。
三、股权优先权的适用及其限制
股权优先权制度的诞生,主要就是两种理念的催化,一个是有限责任公司股东的合意,再者就是“公共利益”的保留。因此在股权优先权的适用上,也是要以这两个理念为标准,即公司的转让是否是一种破坏合意的行为,这种转让是否现实的或者潜在的影响到其他股东的权益。
(一)股权优先权的适用
股权优先权的适用,应该是根据股东是否有影响公司存续的故意存在并依据故意是否是造成了或者可能造成损害的为条件;股东股权转让的故意是破坏股东间合意的行为,并可能引发对公司的损害。依据诚实信用原则,坚持私法公法化理念,股东有主观意志的转让行为,应该成为有权优先权适用的范畴。股东这种性质的行为,归纳起来主要有一下几种:
股东的有偿转让行为
股权的有偿转让是股权变动中最普遍的行为。股权的有偿转让,在同等条件下,其他股东具有优先购买权。这个“同等条件”包括(1)转让的数量;(2)转让的价格;(3)转让的履行期限;(4)付款的方式和地点等。[[20]宋良刚:《股权转让优先权制度分析》《中国工商研究》[J]2005年第5期,第52页。][20]在股东的有偿转让情形下,股东的所有行为当然是股东的意识行为,那么股东的这种行可以看作是对章程的一种合意的一种破坏,也可能引发道德风险,并可能进而影响到公司的社团性,因此股东有偿转让的行为,应该适用优先权。
股东的赠与行为
股东的赠与行为是股东的有意识的行为,这是没有任何疑问的,而赠与也必然会引发股权的转移。在赠与转移的情形下,会存在善意转移和恶意两种可能。在善意的情况下,股东的赠与也会对公司章程合意的违背,因此股东转移股权的行为就要受到契约合意的制约,股东的优先权得以行使;在股东的恶意行使的情况下,不仅有违反公司章程的合意之情形,也是对公司对诚实信用原则抛弃,可能会因此而影响到公司的稳定性,必然受到混合调整模式的干涉,更应该保证优先权制度之适用。
股东的抛弃行为
物权人抛弃权利时不得违背公序良俗、侵害他人权利。就像废车就不能抛弃在闹市当中阻碍交通,患禽流感的家禽必须依照法律法规妥善处理而不得任意遗弃一样。通过类推作为“民事绝对权利”的股权的抛弃行为同样不得侵害他人合法权利。因为有限责任公司股东事先在章程中的合意,股东有义务在公司存续期间保持股权的有效。对以抛弃权利的方式恶意行使股权的行为效力如何认定,都适用权利公示和公信原则,遵循权利外观主义。股权抛弃行为一旦生效则将向全社会产生效力,股权立即进入公共领域,所有人都可能会因为“先占”而成为公司股东。不确定的社会公众基于对股权的拥有,会使公司的稳定性受到挑战。尤其在股东出于恶意抛弃股权、损害其他股东的利益时,法律应当对行为人加以惩罚性的限制,以充分填补由于股东的抛弃行为引起的损失,并遏止此违背诚实信用和公序良俗的不法行为。
(二)股权优先权的适用除外
除却股东的故意行为,仍然存在这引发股权转让的情形。没有股东的故意,也就不存在公司章程合意之违背,也不存在对“诚实信用原则”的背离。私法的公法化催生了股权优先权制度,也并不是一味的限制股东对股权的转让,这种“公法化”混合调整机制,应该是股东和公司、股东和股东之间的利益“均衡器”,因此在因为客观原因引起的股权转移,其他的股东也要负担“容忍”的义务,排斥股权优先权的适用。对这些适用除外的行为进行梳理,主要以以下行为为主:
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关于印发云浮市扶助社会力量兴办残疾人康复机构暂行办法的通知

广东省云浮市人民政府办公室


关于印发云浮市扶助社会力量兴办残疾人康复机构暂行办法的通知

云府办〔2010〕5号


各县(市、区)人民政府,市府直属各单位:
《云浮市扶助社会力量兴办残疾人康复机构暂行办法》业经市政府四届四十八次常务会议通过,现印发给你们,请遵照执行。执行中遇到的问题,请径向市残联反映。



云浮市人民政府办公室
二O一O年一月二十一日


云浮市扶助社会力量兴办残疾人
康复机构暂行办法

第一条 为解决残疾人康复难问题,进一步改善残疾人状况,根据《中华人民共和国残疾人保障法》和《中共中央国务院关于促进残疾人事业发展的意见》(中发〔2008〕7号)、《中共广东省委 广东省人民政府关于加快残疾人事业发展的决定》(粤发〔2009〕9号)和《广东省民办社会福利机构管理规定》(粤府令第133号)的规定,制定本暂行办法。
第二条 市和县(市、区)人民政府采取措施扶助社会力量兴办残疾人康复机构,为残疾人提供视力、听力、语言、智力、肢体、精神病、自闭症等残疾的康复服务。使其恢复或补偿功能,提高生存质量、增强社会参与能力。
优先开展学龄前残疾儿童、白内障复明这两项“抢救性”康复。
第三条 本暂行办法适用于企事业单位、社会团体和其他社会力量及公民个人利用非国有资产在本市行政区域内兴办为残疾人提供康复、托养服务的机构(以下简称“民办康复机构”)。
民办康复机构包括公办民营、民办公助、股份合作、社会联办、独资兴办等。
第四条 民办康复机构的设立、变更、终止、服务、管理应按《广东省民办社会福利机构管理规定》(粤府第133号令)执行。
第五条 各级人民政府对民办康复机构采取“积极鼓励,大力扶持,正确引导,规范管理”的工作方针;坚持“够资质,合条件,经批准”的办事原则;实行“独立核算,自主经营,自担风险”的经营机制。
第六条 县级以上人民政府及其有关部门应当对民办康复机构给予积极鼓励和大力扶持,每年在财政预算中安排一定比例的资金用于扶持民办康复机构;并在残疾人专项资金中划拨一定比例的资金用于扶持民办康复机构开展为残疾人康复、托养服务。
第七条 民办康复机构享受法律、法规、规章和各级政府规定可以享受的税费减免和优惠政策。
第八条 民办康复机构可向政府申请划拨用地。
对民办康复机构,给予减免与城市建设和房屋建设有关的地方性行政事业性收费,证照费除外。
第九条 民办康复机构用水、用电、用燃气,按照居民生活类价格收费。
第十条 民办康复机构收训0-6周岁的聋儿,经县级以上残联核准,可享受有关康复救助政策,享受广东省“爱耳计划”的资助。
第十一条 民办康复机构开业3个月后,可向同级残联提出申请,经市评定小组确认的,由市人民政府按每张床位给予300元的一次性奖励(机构的规范化建设评定标准另行制定)。
各县(市、区)人民政府应给予适当的奖励。
第十二条 民办康复机构应根据自身规模和康复能力,确定每年残疾人康复训练任务,并报县级以上残联备案。经市评定小组确认,每康复达标一名残疾人,市人民政府给予1000元的经费补贴(康复评定标准另行制定)。
各县(市、区)人民政府可按其完成康复任务情况给予一定的经费补贴。
第十三条 享受优惠取得土地使用权兴办的民办康复机构,未经批准不得改变其主要场所和设施的用途,擅自改变用途的,按有关土地管理政策法律法规依法处理,并不再享受相关的优惠政策。
第十四条 民办康复机构接受境内外社会慈善捐助的,按《中华人民共和国公益事业捐赠法》有关规定办理。
第十五条 民办康复机构每半年向县级以上残联报送受赠和使用情况。
第十六条 本暂行办法自颁布之日起施行。
第十七条 本暂行办法由市法制局负责解释。







关于印发中药天然药物综述资料撰写格式和内容技术指导原则的通知

国家食品药品监督管理局


关于印发中药天然药物综述资料撰写格式和内容技术指导原则的通知


国食药监注[2007]213号

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局(药品监督管理局):

  为规范和指导中药、天然药物研究工作,保证研发质量,国家局组织制定了《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——对主要研究结果的总结及评价》、《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——药学研究资料综述》、《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——药理毒理研究资料综述》、《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——临床试验资料综述》,现予印发,请参照执行。


                            国家食品药品监督管理局
                            二○○七年四月十五日


       中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
            ——对主要研究结果的总结及评价

                  目 录

  一、概述
  二、撰写格式和内容
  (一)中药、天然药物新药申请
  1.申请临床试验
  1.1品种概况
  1.2主要研究结果总结
  1.3综合分析与评价
  2.申请生产
  2.1品种概况
  2.2主要研究结果总结
  2.3综合分析与评价
  (二)已有国家标准的中药、天然药物的申请
  1.品种概况
  2.主要研究结果总结
  3.综合分析与评价
  三、参考文献
  四、著者

       中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
            ——对主要研究结果的总结及评价

  一、概述
  《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则—对主要研究结果的总结及评价》(简称指导原则),是根据《药品注册管理办法》等相关要求而制订。
  本指导原则针对中药、天然药物研发立题目的与依据、主要研究结果的总结、综合分析与评价等方面,对申报资料格式与内容进行规范并做出一般性的要求。该资料是对药学、药理毒理和临床研究综述资料的进一步总结和提炼,强调对各项研究结果及其相互联系的综合分析与评价。注册申请人需在“安全、有效、质量可控”这一药物研究和技术评价共同遵守的原则指导下,对申报品种进行综合分析与评价,以期得出科学、客观的结论。
  不同注册分类的药品资料的撰写可参照本指导原则的一般要求,并结合品种的特点,在具体内容上有所侧重或取舍。
  本指导原则分为中药、天然药物新药申请和已有国家标准的中成药和天然药物制剂的申请两部分。中药、天然药物新药申请部分又分为申请临床和申请生产两部分。

  二、撰写格式和内容
  (一)中药、天然药物新药申请
  1.申请临床试验
  1.1.品种概况
  简述基本情况,包括:
  药品名称和注册分类。如有附加申请,需进行说明。
  处方(组成、剂量)、剂型、辅料组成、制成总量及规格。处方中是否含有毒性药材及十八反、十九畏配伍禁忌。毒性药材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。以新的有效部位或有效成分制成的制剂,应说明有效部位或有效成分及其临床拟用剂量确定的依据。原料药、辅料的质量标准出处。是否有贵细药材、濒危药材,是否对原料来源进行过调研。
处方来源,申报的功能主治(适应症),用法用量及折合原料药量〔临床拟用量,按60kg体重计算的g(mg)/kg或g(mg)原药材/kg〕、用药特点,拟定疗程。
  如为改变给药途径、改变剂型的品种,则需简要说明拟改剂型、给药途径的合理性依据,说明原标准出处,比较现标准与原标准的功能主治、日用原料药量是否一致。
  是否有临床应用史,有无不良反应报道,相关的研究进展情况。
  简述研发背景和研发过程,包括知识产权方面内容。
  申报单位、全部试验单位(分别描述药学、药理毒理及临床试验单位)。

1.2.主要研究结果总结
  1.2.1 药学
  简述制法及工艺参数、中试研究结果和质量检测结果。若为改剂型的品种,说明现工艺和原工艺的异同及参数的变化情况。
  简述质量标准中列入的鉴别和检查项目、方法和结果。阐述对毒性成分等的控制方法。说明含量测定指标、方法及含量限度。
  简述稳定性考察方法及结果,说明直接接触药品的包装材料和容器。

  1.2.2 药理毒理
  简述药效学试验结果,重点说明支持功能主治(适应症)的试验结果。
  简述一般药理学的试验结果。
  简述急性毒性试验的主要结果,重点描述毒性反应,提供半数致死量(LD50)、最大耐受量(MTD)或最大给药量。
  简述长期毒性试验的主要结果,包括受试动物,剂量组别,给药途径,给药周期,安全剂量、中毒剂量、毒性作用靶器官以及毒性反应可逆程度等。
  简述致突变、生殖毒性、致癌试验结果。
  简述过敏性、溶血性、刺激性及依赖性试验结果。
  简述动物药代动力学(吸收、分布、代谢与排泄)的特征,提供主要的药代动力学参数。

  1.2.3 临床
  简述处方来源、应用、筛选或演变过程,说明处方合理性的依据。如按中医理论组方,应简述处方中君、臣、佐、使及各自功用,如有相关的临床应用经验,还应简述原临床适应病症、用法、用量、疗程、疗效及特点和安全性情况。
  简述拟选择适应病症的病因、病机、治疗等研究现状及存在的主要问题;申请注册药物的特点和拟临床定位。
  简述临床试验计划。若有不同期或阶段的临床试验,需要考虑不同试验的联系和区别,可围绕拟选适应病症,结合受试药物的特点,分析试验设计的合理性。如申请减或免临床研究,需说明理由。

  1.3.综合分析与评价
  根据研究结果,结合立题依据,对质量可控性、安全性、有效性及研究工作的科学性、规范性和完整性进行综合分析与评价。在完整地了解药品研究结果的基础上,整体把握申报品种对拟选适应病症的有效性和临床应用的安全性。综合分析药学、药理毒理和临床研究结果之间的相互关联,权衡临床研究的风险/受益情况,为是否或如何进行临床研究提供支持和依据。

  1.3.1 质量可控性
  根据处方组成、既往的临床应用经验和/或处方各组成药物临床应用背景以及现代研究进展,结合所拟定的适应病症,评价剂型选择、制备工艺及质量标准的合理性,分析工艺研究、质量标准研究与药品安全、有效的相关性,综合评价质量可控性。

  1.3.2 安全性
  根据中医理论、既往的临床应用经验、处方中各组成药物临床应用背景、现代研究进展以及拟选适应病症,结合药效学、毒理学及药代动力学等试验结果,对其安全性进行综合分析和判断。
  根据药效学、毒理学及药代动力学等试验结果,明确安全剂量、中毒剂量、毒性靶器官及毒性反应可逆程度,分析药效学有效剂量与毒理学安全剂量的关系,以及与临床拟用剂量的倍数关系,判断安全范围,提示临床可能的不良反应和应关注的监测指标(包括安全性指标和药代动力学参数),综合评价安全性。
  处方中含有毒性药材或毒性成分时,应结合工艺、质量标准研究情况,分析药学研究与毒理学研究的相关性,综合评价安全性。
  当毒理学研究出现了与处方组成药物特点不相符合、难以解释的毒性反应时,应结合药学研究等情况和文献资料,分析其毒性产生的可能原因,综合评价安全性。

 1.3.3 有效性
  从中医理论、既往的临床应用经验、处方各组成药物临床应用背景、现代研究进展,药效学试验结果与临床拟选择适应病症的关系等方面,对申报品种的有效性进行综合分析和判断。
  根据药效学试验结果说明有效剂量和/或起效剂量,为拟定临床试验剂量提供参考。如有药代动力学试验结果,应结合药效学试验结果,为拟定临床试验剂量与用药间隔提供参考。
  综合评估申报品种对拟选适用人群的可能受益情况,评估可能存在的问题或风险以及预防措施。经过科学、合理的分析,做出其能否进行临床试验的评价。

  2.申请生产
  2.1.品种概况
  简要介绍申报品种的基本情况,包括:
  药品名称和注册分类。如有附加申请,需进行说明。
  处方(组成、剂量)、剂型、辅料组成、制成总量及规格。明确处方中是否含有十八反、十九畏及毒性药材。毒性药材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。原药材、辅料的质量标准出处。
  处方来源,功能主治(适应症)。处方中君、臣、佐、使及各自功用(如非按照中医理论组方,可略)。用法用量、用药特点。
  适应病症的病因、病机、治疗等研究现状及存在的主要问题;简述与国内外已上市同类品种的比较,申请注册药物的特点和临床定位。
  如为改变给药途径、改变剂型的品种,则需简要说明所改剂型、给药途径的合理性依据,说明原标准出处,比较现标准与原标准的功能主治、日用原料药量是否一致。
  是否有临床应用史,有无不良反应报道。
  临床批件情况(获批件号和批准时间,批件中“审批结论”具体内容及完成情况)。
  临床试验时间、临床试验病症、病例数。
  临床试验负责单位,临床试验参加单位数目。

  2.2.主要研究结果总结
  2.2.1 药学
  简述临床研究期间补充完善的药学研究结果。
  明确临床研究前、后制备工艺的一致性。对于改剂型品种,说明现工艺和原工艺的异同。
  简述质量标准内容及拟定的含量限度。说明非法定来源的对照品是否提供了法定部门的标定结果。
  简述稳定性研究方法及结果。拟定的有效期。

  2.2.2 药理毒理
  简述临床研究期间补充完成的药理毒理研究结果。
根据药效学、毒理学和药代动力学试验结果,简述其药理毒理作用和药代动力学过程。
  简述安全性试验得出的对临床试验安全性观察具有参考价值的结论。

  2.2.3 临床
  简述试验主要目的,随机、对照、盲法的设计与实施,诊断标准、纳入标准和排除标准关键内容,观察指标,疗效标准和评价方法;给药途径、剂量、给药次数、疗程和有关合并用药的规定;质量控制、数据管理及统计分析评价。影响疗效评价主要因素的组间均衡性分析。
  简述临床试验有效性结果。应综合考虑以下因素:受试人群特征,包括人口统计学特征,疾病分级、其他潜在的重要变异,排除人群,特殊人群,讨论受试人群和上市后可能用药人群的区别;病例入选情况,研究观察周期,研究终点的选择是否合理;研究结果的临床价值/意义。
  描述临床试验安全性结果。特别注意非预期的不良反应及不能肯定与试验药物无关的不良事件及其程度和转归。
  简述试验过程中存在的问题及对试验结果的影响。
  若有不同期或阶段的临床试验,需要考虑不同试验的联系和区别,可围绕适应症结合受试药物的特点,分析试验设计的合理性与试验结果的可靠性。

2.3.综合分析与评价
  应将研究过程中的思路、方法、体会更多的体现在综合评价中,以突出申报品种的特点。根据研究结果,结合立题依据,对其的质量可控性、安全性、有效性及研究工作的科学性、规范性和完整性进行综合分析与评价。在完整地了解药品研究结果的基础上,整体把握对所选适应人群的有效性和安全性。综合分析药品研发过程中药学、药理毒理和临床研究结果之间的相互关联。在临床试验的合法性、设计的合理性评价的基础上,对所选适用人群的受益情况及临床应用后可能存在的问题或风险作出综合评估。

  2.3.1 质量可控性
  从质量可控的角度出发,分析质量标准的质控指标及限度与原料药、工艺及稳定性之间的关系,评价质量标准与安全性及有效性的联系。若毒理或临床研究中出现明显的毒性或不良反应,应进一步分析原因,说明相应的解决方法。

  2.3.2 安全性
  以临床试验结果为依据,结合受试人群特征及药理毒理试验结果,综合评价申报品种的安全性,归纳不良反应、注意事项和禁忌、特殊人群以及药物相互作用。分析可能的高风险人群。分析安全性问题对申报品种临床广泛应用的可能影响。
  说明非预期的安全性问题并予以分析,同时还应说明是否对临床试验中出现的非预期不良反应进行了进一步的非临床安全性研究。
  当临床研究出现不良反应或者出现无法确定与申报品种因果关系的不良事件时,要回溯药理毒理试验结果,并结合中医理论、既往的临床应用经验、处方组成药物临床应用背景、现代研究进展,对其安全性进行综合分析和判断,为临床安全用药提供参考。

  2.3.3 有效性
  以临床试验结果为依据,针对临床试验所选受试人群的特点,分析申报品种的疗效及特点。明确功能主治(适应症)。
  评价整个试验过程中存在的问题及对试验结果的影响。
  综合评估对所选适用人群的受益情况,评估广泛临床应用后可能存在的问题或风险以及预防措施。

  (二)已有国家标准的中药、天然药物的申请
  1.品种概况
  简要介绍申报品种的基本情况,包括:
  药品名称、国家标准的出处,申报品种的处方(组成、剂量)、剂型、辅料、制成总量及规格。处方中是否含有毒性药材及十八反、十九畏配伍禁忌。毒性药材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。说明处方、日用原料药量与已有国家标准药品的一致性。是否附加申请非处方药。
  申报单位。

  2.主要研究结果总结
  2.1.药学
  说明生产工艺与原工艺的一致性。简述中试研究结果和质量检测结果。
  说明原料、辅料法定标准出处。
  简述质量标准中列入的鉴别和检查项目、方法和结果,说明含量测定指标、方法及含量限度。对新增或修订的内容应予说明。
  简述稳定性考察方法及结果,说明直接接触药品的包装材料和容器、贮藏条件及拟定的有效期。

  2.2.药理毒理
  根据需要提供相关研究结果。

  2.3.临床
  质量标准及说明书中处方、功能主治、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项是否与已有国家标准药品一致,如有修改之处,需说明理由。简述原药品不良反应报道。【成份】或【主要成份】中药味是否按照国家食品药品监督管理局公布的顺序排列。如附加申请非处方药,提供的说明书是否按照国家食品药品监督管理局批准的非处方药说明书格式和内容修订。
  如需要进行临床研究,参考新药的格式和要求。

  3.综合分析与评价
  围绕药学、药理毒理以及临床等方面研究结果与已有国家标准药品进行比较、分析,评价与已有国家标准药品日用原料药量、工艺等方面的一致性,如有修改,应说明理由。同时,说明质量标准的完善情况。

  三、参考文献
  1.ICHharmonisedtripartiteguideline.OrganizationoftheCommonTechnicalDocumentfortheregistrationofpharmaceuticalsforhumanuseM4.

  四、著者
  《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则》课题研究组

 中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
               ——药学研究资料综述

                  目 录

  一、概述
  二、撰写格式和内容
  (一)中药、天然药物新药申请
  1.申请临床试验
  1.1主要研究结果总结
  1.2分析与评价
  2.申请生产
  2.1主要研究结果总结
  2.2分析与评价
  (二)已有国家标准的中药、天然药物的申请
  1.主要研究结果总结
  2.分析与评价
  三、参考文献
  四、著者


       中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
               ——药学研究资料综述

  一、概述
  中药、天然药物药学研究资料综述撰写格式和内容的技术指导原则(简称指导原则),是根据《药品注册管理办法》等相关要求而制订。
  本指导原则的制订旨在指导申请人规范对药学研究综述资料的撰写,引导申请人对药学研究结果及药学与药理毒理、临床等相关研究之间的相互联系进行分析与评价,关注药品研究的科学性和系统性,从而提高药品研究开发的水平。
  药学研究内容包括原料药〔包括药材(含饮片)、提取物(含有效部位、有效成分)、化学药等〕的鉴定与前处理、剂型选择、制备工艺研究、中试研究、质量研究及质量标准的制订、稳定性研究(包括直接接触药品的包装材料或容器的选择)等。药学研究资料综述则是申请人对所进行的药学研究结果的总结、分析与评价。
  本指导原则主要内容包括:新药申请和已有国家标准的中药、天然药物的申请;新药申请又包括申请临床研究和申请生产。

  二、撰写格式和内容
  (一)中药、天然药物新药申请
  1.申请临床试验
  1.1.主要研究结果总结

  1.1.1 剂型选择及规格的确定依据
  根据试验研究结果和/或文献,简述剂型选择及规格确定的依据。

  1.1.2 制备工艺的研究
  简述制剂处方和制法。若为改变剂型品种,还需简述现工艺和原工艺的异同及有关参数的变化情况。
  简述制备工艺参数及确定依据,如:提取、分离、纯化、浓缩、干燥、成型工艺的试验方法、考察指标、辅料种类和用量等。
  简述中试研究结果和质量检测结果,包括批次、投料量、辅料量、中间体得量(率)、成品量(率)。说明成品中含量测定成分的实际转移率。
评价工艺的合理性,分析工艺的可行性。

1.1.3 质量研究及质量标准
  原料药、辅料的质量标准:
  说明原料药、辅料法定标准出处。简述原料药新建立的质量控制方法及含量限度。无法定标准的原料药或辅料,说明是否按照相关技术要求进行了研究及申报,简述结果。
说明是否建立了中间体的相关质量控制方法,简述检测结果。
  成品质量标准:
  鉴别:简述质量标准中列入的鉴别项目、方法及结果,包括所采用的鉴别方法、鉴别药味、对照药材和/或对照品、阴性对照结果、方法是否具有专属性。对未列入质量标准的药味说明不列入质量标准(草案)正文的原因。说明对照品和/或对照药材的来源。
  检查:说明检查项目、检查依据、检查方法及结果。并简述与安全性有关的指标是否建立了质量控制方法和限度,如:重金属及有害元素、有机溶剂残留量、农药残留量、黄曲霉毒素、大孔树脂残留物等。
  浸出物测定:说明是否建立了浸出物测定方法,简述检测结果。
  含量测定:说明含测指标的确定依据、方法学研究结果、样品测定的批次、含量限度制定的依据、对照品的来源及纯度等。
  说明非法定来源的对照品是否按照相关技术要求进行了研究,简述研究结果。
  简述样品的自检结果。
  评价所制订质量标准的合理性和可控性。

  1.1.4 稳定性研究
  简述稳定性考察结果,包括考察样品的批次、时间、方法、考察指标与结果、直接接触药品的包装材料和容器等。需要进行影响因素考察的,还需简述影响因素的考察结果。评价样品的稳定性。

  1.2.分析与评价
对剂型选择、工艺研究、质量控制研究、稳定性考察的结果进行总结,分析各项研究结果之间的联系。结合临床应用背景、药理毒理研究结果及相关文献等,分析药学研究结果与药品的安全性、有效性之间的相关性。评价工艺合理性、质量可控性,初步判断稳定性。

  2.申请生产
  2.1.主要研究结果总结
  2.1.1 临床批件情况
简述临床批件内容,包括:批件号、批准时间、要求完成的内容等。简述针对批件要求所进行的研究结果。

  2.1.2 生产工艺
  明确临床研究前、后制备工艺的一致性。
  若确需改变,说明改变的时间、内容及合理性,是否按照有关法规进行了申报。
简述中试样品的批次、规模、质量检查结果等,说明工艺是否稳定、合理、可行。

  2.1.3 质量研究及质量标准
  简述质量标准较临床前是否有完善和/或提高,并说明其内容及依据。
  简述质量标准的主要内容。说明含量测定的批次、拟定的含量限度及确定依据。说明对照品的来源及纯度等。
  说明非法定来源的对照品是否提供了法定部门的标定结果。

  2.1.4 稳定性研究
  简述稳定性研究结果,包括考察样品的批次、时间、方法、考察指标与结果、直接接触药品的包装材料和容器等。评价样品的稳定性,拟定有效期及贮藏条件。

  2.1.5 说明书、包装、标签
  明确直接接触药品的包装材料和容器,说明是否提供了其注册证和质量标准。简述说明书、包装、标签中【成分】、【性状】、【规格】、【贮藏】、【包装】、【有效期】等内容。

  2.2.分析与评价
  对制备工艺、质量控制、稳定性研究的结果进行总结,分析各项研究结果之间的联系。结合临床研究结果等,分析药学研究结果与药品的安全性、有效性之间的相关性。评价工艺可行性、质量可控性和药品稳定性。

(二)已有国家标准的中药、天然药物的申请
  1.主要研究结果总结
  1.1 生产工艺
  简述生产工艺与原工艺的一致性。说明其工艺参数及确定依据。
  简述中试生产样品的批次、规模、中间体得量(率)、成品量(率)等。

  1.2.质量研究及质量标准
  参照新药申请要求。
  简述质量标准的主要内容,说明质量标准较原标准是否有完善和/或提高,对新增或修订的内容予以说明。

  1.3.稳定性研究
  简述稳定性研究结果,包括考察样品的批次、时间、方法、考察指标与结果、直接接触药品的包装材料和容器等。评价药品的稳定性,拟定有效期及贮藏条件。

  1.4.说明书、包装、标签
  明确直接接触药品的包装材料和容器,说明是否提供了其注册证和质量标准。简述说明书、包装、标签中【成分】、【性状】、【规格】、【贮藏】、【包装】、【有效期】等内容。

  2.分析与评价
与已有国家标准药品比较,说明日用原料药量、工艺的一致性,说明质量标准的完善情况。评价质量可控性和药品稳定性。

  三、参考文献
  1.药品审评中心.2004年度药物研究技术指导原则起草和修订工作方案
  2.中药新药研究的技术要求.国家药品监督管理局.1999年

  四、著者
  《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——药学研究资料综述》课题研究组

中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
              ——药理毒理研究资料综述

                  目 录

  一、概述
  二、撰写格式和内容
  (一)主要研究结果总结
  1.研发背景
  2.主要药效学试验
  3.一般药理学试验
  4.急性毒性试验
  5.长期毒性试验
  6.过敏性、溶血性、局部刺激性和依赖性试验
  7.致突变试验
  8.生殖毒性试验
  9.致癌试验
  10.动物药代动力学试验
  (二)分析与评价
  1.有效性分析及评价
  2.安全性分析及评价
  3.药代动力学特征分析及评价
  4.药理毒理综合分析及评价
  5.药理毒理与其它专业间的相关性分析
  三、参考文献
  四、著者


       中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
              ——药理毒理研究资料综述

  一、概述
  《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则—药理毒理研究资料综述》(简称指导原则),是根据《药品注册管理办法》等相关要求,结合我国中药、天然药物研发的实际情况而制订。
  本指导原则旨在规范中药、天然药物药理毒理综述资料的格式和内容,引导和提高药品注册申请人对新药研发过程及结果的综合分析能力和自我评价意识。
  本指导原则根据中药、天然药物注册分类不同类别及药理毒理申报资料的要求,对申报临床的药理毒理综述资料统一进行规范。撰写时可按《药品注册管理办法》附件一中申报项目的不同要求撰写相应的内容。
  本指导原则主要内容包括主要研究结果的综述以及分析与评价两大部分。

  二、撰写格式和内容
  (一)主要研究结果总结
  对主要研究结果的总结建议按以下内容进行全面、简要的描述,建议对药效学和毒理学研究结果以列表的形式进行归纳总结,不宜对试验结果进行简单罗列,不必列出具体试验数据等。

1.研发背景
  简要说明文献情况。如果有临床应用史,需描述有无不良反应报道及相关的研究进展情况。
  简要说明前期是否进行过基础研究或筛选研究(主要指药效学筛选研究,如配伍或配比筛选等)。若有相关研究,简述主要研究结果。
  简要说明是否有相关研究成果(奖项、论文、专利等)。

  2.主要药效学试验
  2.1.试验方法和结果总结
  简要说明所选择的实验模型及其用于评价受试物功能主治的依据,重点描述主要药效学试验结果。可按照先主要、后次要,先体内、后体外的顺序描述,主要包括:动物、剂量组别(给药途径、剂量、频次、时间,与临床拟用量的倍数关系等)、对照组设立及主要试验结果等。建议将试验结果以列表方式表示(参见表1),也可自行设计表格。

              表1 主要药效学试验总结
────────────────────────────────────────────
试验项目 模型/方法 途径    给药情况    起效剂量 与临床拟    主要试验结果
             剂量/浓度 频次/时间      用量的关系 (有明确作用的结果)
────────────────────────────────────────────
  1
  2
  3
......
────────────────────────────────────────────
  2.2 作用机制的研究
  若对受试物进行了有关作用机制的研究,简述其主要研究结果。
  若有相应的国内、外文献报道,简要描述主要文献结果。

  3.一般药理学试验
  简要描述动物、剂量组别(给药途径、剂量、频次、时间,相当于药效学剂量或临床拟用量的关系)及主要试验结果等。建议将试验结果以列表方式表示(参见表2),也可自行设计表格。

                 表2 一般药理学试验总结
────────────────────────────────────────────
试验项目 动物    给药情况     与药效学起效剂量/       主要试验结果
     选择 途径 剂量 频次/时间  临床拟用量的关系
────────────────────────────────────────────
精神神经系统:
 一般行为
 自主活动
 机能协调
 催眠协同
  其它
────────────────────────────────────────────
心血管系统
 呼吸系统
  其它
────────────────────────────────────────────

  4.急性毒性试验
  简要描述不同种属动物及不同给药途径的急性毒性试验,包括动物、给药途径和给药剂量(与临床拟用剂量的倍数关系)。对试验结果的描述应包括:毒性反应(毒性反应类型及程度,出现时间、持续时间及恢复时间,出现毒性的最低剂量及剂量-毒性关系);死亡情况(濒死动物症状,死亡时间,解剖及病理检查);观察期结束时的肉眼或病理(肉眼观察有变化时)检查情况;半数致死量(LD50)或最大耐受量(MTD)等。尽量描述性别差异及毒性靶器官,并分析可能的致死原因。

  5.长期毒性试验
  简要描述不同种属动物(如啮齿类及非啮齿类)的长期毒性试验,包括动物种属、给药途径、剂量组别(与药效学剂量及临床拟用量的倍数关系)、给药周期及恢复期长短、主要观察指标及主要试验结果,如一般表现,体重,进食量,心电图,血液学,尿常规,血生化,骨髓象,脏器重量或系数,组织病理学检查;动物死亡情况,包括濒死症状、死亡动物检测结果;及其他检查结果等。
明确无毒剂量、中毒剂量及毒性靶器官,剂量-毒性及时间-毒性关系。
如果进行了毒代动力学研究,则应描述相应的试验方法和结果。

  6.过敏性、溶血性、局部刺激性和依赖性试验
  6.1.过敏性试验(全身主动/被动皮肤过敏试验)
简要描述试验方法,包括动物、剂量组别及对照组(包括阴性及阳性对照)、致敏方式(途径、剂量/浓度、频次、抗血清制备等)、激发方式(途径、剂量/浓度)。简要描述试验结果,包括全身过敏反应的发生率和严重程度、持续及恢复时间、死亡率等,以及被动皮肤过敏反应的抗体稀释度等。

6.2.溶血性试验
  简要描述体外和/或体内试验方法、受试物(是否为临床拟用制剂,批次)、对照组的设立、试验结果(如溶血发生的时间及试管号)。

  6.3.局部刺激性试验

  6.3.1 血管及肌肉刺激性试验
  简要描述试验动物、剂量组别、给药方式(途径、浓度、速度、频次)、观察时间及试验结果(如给药局部的肉眼观察、评分情况及组织病理学检查结果等)。

  6.3.2 皮肤刺激性试验
  简要描述完整及破损皮肤的制备方法、剂量组别及对照组别、给药方式(部位、面积、固定方法、剂量或浓度、给药频次)及试验结果(肉眼观察、评分、组织病理学检查结果,是否有全身毒性表现,毒性发生时间及消退时间等)。

  6.4.依赖性试验
  简要描述身体依赖性试验方法及试验结果,包括自然戒断试验、替代试验、催促试验、诱导试验等。
简要描述精神依赖性试验方法及试验结果,包括自身给药试验等。

  7.致突变试验
  7.1.微生物回复突变试验
  简要描述菌株、剂量组别(包括空白对照、溶媒对照、阳性对照、加S9或不加S9及受试物组)、试验方法及试验结果等。

  7.2.染色体畸变试验
  简要描述细胞、剂量组别(包括空白对照、溶媒对照、阳性对照、加S9或不加S9及受试物组)、试验方法及试验结果等。

  7.3.微核试验
  简要描述动物、剂量组别(包括空白对照、溶媒对照、阳性对照)、给药途径、试验方法(如骨髓采样等)及试验结果等。

  8.生殖毒性试验
  8.1.一般生殖毒性试验
  简要描述动物、剂量组别(与药效学剂量及临床拟用量的倍数关系)、给药途径、给药时间(如雌雄交配前连续给药时间及交配后继续给药时间)、观察指标及试验结果等。

  8.2.致畸敏感期毒性试验
  简要描述动物、剂量组别(与药效学剂量及临床拟用量的倍数关系)、给药途径及时期、观察指标及试验结果等。

  8.3.围产期毒性试验
  简要描述动物、剂量组别(与药效学剂量及临床拟用量的倍数关系)、给药途径及时期、观察指标及试验结果等。

  9.致癌试验
  9.1.短期致癌试验
  简要描述不同的试验项目(如哺乳动物培养细胞恶性转化试验、小鼠肺肿瘤诱发短期试验)的细胞或动物、剂量组别、对照组(包括空白对照、溶媒对照、阳性对照)、给药方式(与细胞接触时间及培养时间,给药途径及时间)及试验结果等。

  9.2.长期致癌试验
  简要描述动物、剂量组别、对照组(包括溶媒或赋形剂对照,空白对照)、给药途径、给药时间及试验结果等。
  对上述毒理学研究结果,建议将试验结果以列表形式表示(参见表3),也可自行设计表格。

                  表3 毒理学研究总结
────────────────────────────────────────────
试验项目 动物    给药情况     与药效学起效剂量/       主要研究结果
     选择 剂量 途径 频次/时间  临床拟用量的关系
────────────────────────────────────────────
 急性毒性试验
 长期毒性试验
特殊安全性试验
  刺激性
  血管刺激性
  肌肉刺激性
  皮肤刺激性
  .......
   溶血性
   过敏性
  全身主动
  皮肤被动
 依赖性试验
────────────────────────────────────────────
  致突变试验
   回复突变
  染色体畸变
   微核试验
   致畸试验
  一般生殖毒
  致畸敏感期
   围产期
   致癌试验
   短期致癌
   长期致癌
────────────────────────────────────────────
注:根据所进行的试验项目对表中内容进行填写,未进行的试验不必列出。

10.动物药代动力学试验
  简要描述在不同种属动物(如啮齿类及非啮齿类)所进行的药代动力学试验,包括动物、剂量组别、给药途径、动物受试状态(麻醉或清醒)、生物样本测定方法、方法学确证(特异性、灵敏度、精密度、准确度、稳定性等,标准曲线,方法学质控情况等)。简要描述受试物和/或活性代谢物的药代动力学主要结果:吸收(生物利用度)、分布(血浆蛋白结合率、主要分布的组织或脏器)、代谢(主要代谢产物,原形药排泄率<50%的受试物的代谢研究情况)、排泄(主要途径、排泄率、排泄量及各排泄途径的总排泄量)及是否为线性动力学过程,并提供以下主要药代动力学参数:消除半衰期(T1/2)、表观分布容积(Vd)、血药峰浓度(Cmax)、血药达峰时间(Tmax)、血药浓度曲线下面积(AUC)、清除率(CL)等。
  简要描述缓、控释制剂中主要活性成分的药代动力学的缓、控释特性。
  对需要进行药代动力学研究的复方制剂,应简要描述其药物代谢动力学的相互作用结果。

  (二)分析与评价
  1.有效性分析及评价
重点分析主要药效学试验的量效关系(如起效剂量、有效剂量范围等)及时效关系(如起效时间、药效持续时间或最佳作用时间等),并对药理作用特点及其与功能主治的相关性进行综合评价。

  2.安全性分析及评价
  结合一般药理学试验结果,重点分析急性毒性和长期毒性试验中的毒性剂量反应关系(中毒及/或致死剂量、安全剂量或安全范围)、时间反应关系(毒性反应出现时间、持续时间、恢复时间)、中毒靶器官及毒性反应的可逆程度,或最大耐受量等。
  受试物在试验浓度和/或剂量下是否具有溶血性、过敏性、局部刺激性及依赖性。
分析致突变、生殖毒性及致癌试验中出现的阳性结果的剂量反应关系,明确其毒性作用特点。
  综合分析及评价各项安全性试验结果之间的相关性,种属和性别的差异性。如急性毒性试验之间、长期毒性试验之间、以及急性与长期毒性试验之间的毒性反应和靶器官的相关性;静脉注射的长期毒性试验与过敏性、溶血性及局部刺激性试验结果的相关性;体外试验与体内试验结果的相关性;啮齿类和非啮齿类动物毒性反应的差异性等。

  3.药代动力学特征分析及评价
  重点分析受试物和/或活性代谢物的药代动力学特征,如吸收速率和程度、药物分布的主要脏器、消除的主要途径、与血浆蛋白的结合程度等。评价受试物剂量与药代动力学参数的关系(是否为线性动力学过程)。
  分析与评价缓、控释制剂中主要活性成分的药代动力学的缓、控释特性,以及复方制剂的药代动力学相互作用特性。

  4.药理毒理综合分析及评价
  分析主要药效学起效剂量与毒理学安全剂量的倍数关系,与临床拟用量的倍数关系,初步判断其安全范围。
  分析药效学、毒理学与药代动力学结果之间的相关性。如药效作用部位、毒性靶器官及受试物分布和/或消除途径之间的关系,吸收速率与起效时间的关系,作用维持时间与药物消除速率的关系。
  若试验结果之间、试验结果与文献报道之间相互矛盾,应分析其可能原因。

  5.药理毒理与其他专业间的相关性分析
  5.1.与药学研究的相关性分析
  综合分析有效性和安全性与处方、工艺及质量标准之间的关系。
  当毒理学研究出现了与处方中药材特点不相符合、而又难以解释的毒性反应时,应结合制备工艺,分析其毒性产生的可能原因,并阐明工艺的合理性。
  总之,应结合药效学和毒理学研究结果,对所有可能影响有效性或引起安全性方面担忧的药学方面的因素加以考虑和分析。

  5.2.与临床研究的相关性分析
  分析药效学试验结果与拟定的功能主治的关系,主要药效学有效剂量或起效剂量与拟定的临床试验剂量的关系。
  分析毒理学安全剂量与I期临床初始剂量的关系,提示供临床参考的毒性反应、毒性靶器官、中毒剂量和临床研究期间需监测的指标等。
  分析动物药代动力学研究结果对临床人体药代动力学研究的参考意义。

  三、参考文献
  1.药品审评中心.2004年度药物研究技术指导原则起草和修订工作方案
  2.2003年度中药、天然药物和化学药物有效性及安全性方面相关的指导原则(包括一般药理、急性毒性、长期毒性、溶血性刺激性、免疫毒性、药代动力学等)
  3.中药、天然药物药理毒理专业审评意见撰写规范
  4.中药、天然药物药代动力学会议纪要
  5.新药申报资料形式审查要点

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